申时行幼年家中豪富,但其母是一个尼姑,申时行自小过继于徐姓舅舅家,故时行幼时姓徐,中状元后归宗姓申。嘉靖四十一年,在参加会试中试的299人中,申时行高是居榜首的状元公。依惯例状元授翰林院修撰,掌修国史。此后,申时行逐步升迁,在万历五年,申时行出任吏部右侍郎。张居正是嘉靖二十六年进士(第九名),当时给申时行评卷的主考就是张居正。

申时行,由于张居正是他的“座主”(即殿试时的考官),因此他被彻底地打上了“张党”的烙印,当然,张居正对他对申时行也是多加培养的和器重。张居正入阁之后,申时行出任吏部右侍郎。吏部掌管官吏铨选,职权颇重,列六部的首位,申时行到吏部后,事事秉承张居正的心意,张居正大为高兴,以为得人。后来申时行入阁为首辅时,由于“国本”之争,万历与文官集团闹僵,常年。申时行常年游走与皇帝和朝臣之间,打圆场,和稀泥,弹玻璃球,勉强地维持着微妙的平衡。但后世史家认为,申时行为首辅八年,对于万历皇帝的“”负一定责任,但面对一代猛人张居正的下场,谨小慎微的申时行又敢干什么。

张居正因丧守孝的时候,向万历荐举两人入阁,一个是礼部尚书马自强,一是吏部右侍郎申时行。申时行以吏部右侍郎兼东阁大学士,不久,申时行进为礼部尚书兼文渊阁大学士。当时,内阁中有吕调阳、张四维两位阁臣。马自强、申时行入阁,阁臣增为4人。万历有令,国家大事驰告张居正,叫他裁决,小事由张四维全权处理。申时行在内阁大臣中排名最后,仅充位而已。万历十年六月,张居正病死后不久,张四维任内阁首辅。这时,吕调阳和马自强也已经病死。内阁中就数申时行资格老了。于是,48岁申时行成为万历朝第三任内阁首辅。

申时行当了8年首辅,相对比较保守,与张居正的大胆激进。申时行在文渊阁八年显得谨小慎微,申时行为人温和谦让,胸中富有积蓄,但不近悬崖,不树异帜。可以说,万历对张居正的疯狂报复让申时行胆战心惊,让他不敢越雷池一步,因此在主政期间只能采取模棱两可态度,这八年申时行更多的是以大事化小小事化无的原则在调和皇帝与廷臣之间的关系。申时行在万历面前支持废长立幼,在朝臣面前却反对皇帝废长立幼。这种弹玻璃球的方式或许是实属无奈之举,但这一行为让他在当时饱受诟病,最终因立储一事辞职。

黄仁宇在《万历十五年》里对申时行评价挺高,他认为申时行是把时局看透的一个人,知道大明的矛盾所在,作为首辅他尽职尽力也尽责了。但他不敢动刀,张居正给他的刺激太大了,前任张四维倒算,最后也是暴毙。导致申时行有天大的本事也敢有所作为,张居正锐意进取,申时行因循守例,张居正是改革家,申时行是守成派,张居正大刀阔斧、杀伐决断,申时行则谨小慎微、瞻前顾后。

万历四十二年,万历得知申时行得知病重,就遣官员问候,使臣刚到申时行恰好恰好病逝。万历下诏赠太子太师,谥号“文定”。

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